В центре сюжета — группа специалистов, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и предотвратить трагедию. Руководит ими доктор Грегори Хаус, опирающийся на трость из-за последствий некогда пропущенного мышечного инфаркта в ноге. Медицинский гений Хауса неоспорим, однако в общении с теми, кого лечит, он холоден и часто откровенно пренебрежителен, находя любые предлоги избегать личных контактов. Постоянная физическая боль, с которой он живёт, отражается в его колком, едком характере — трость в его руке будто становится продолжением этой острой, неуступчивой натуры. Со стороны его методы могут казаться бесчувственными, даже жестокими, но именно его нестандартное мышление и почти животная интуиция спасают жизни, вызывая у коллег вынужденное признание. Как специалист по инфекциям и прирождённый диагност, он одержим сложными случаями, видя в каждом медицинскую головоломку, которую необходимо решить. Идеальный мир для Хауса — это возможность ставить диагнозы, не покидая стен своего кабинета, минуя изнурительные разговоры с пациентами.
